导航菜单

首页 >  文章 >  人腦進化或與AD原理有因果關系?|腦科學頂刊導讀026期

人腦進化或與AD原理有因果關系?|腦科學頂刊導讀026期

图片说明:人腦進化或與AD原理有因果關系?|腦科學頂刊導讀026期,。

頂刊導讀目錄 1,阿爾茨海默病的臨床、認知和神經精神癥狀的網絡定位2,阿爾茨海默癥的全基因組關聯分析解釋風險基因座3,依賴於細胞周期蛋白激酶5(CDK5)的BAG3降解調控突觸蛋白的變化4,APOEε4增強瞭β淀粉樣蛋白與tau病理之間的關系5,AD相關基因顯示加速進化1,阿爾茨海默病的臨床、認知和神經精神癥狀的網絡定位期刊:Brain作者:CholeFu阿爾茨海默病(AD)在獨立個體的研究水平上存在臨床和神經解剖學上的差異,這使我們對腦-行為關系的理解和該病的治療變得困難。之前的研究已經表明,患者出現的癡呆癥狀伴隨腦萎縮和大腦局部病變所導致的復雜神經癥狀的情況,都可以歸因於大腦網絡的異常。本文使用瞭一種叫做“萎縮網絡映射”的新技術來檢驗如下假設:臨床診斷為AD的患者中,單個患者的萎縮映射也將定位於特定癥狀的大腦網絡。首先,我們通過比較兩個獨立數據集(AD患者總數= 330)中每個AD患者與一組年齡相仿、認知正常的受試者的皮質厚度,定義單受試者的萎縮圖譜。在這些數據集中,不超過42%的AD患者在指定位置都出現瞭萎縮。接下來,我們基於種子點功能連接,在一個更大的標準化的連接組(n = 1000)中構建功能連接網絡來確定每個AD患者的萎縮位置。我們發現,臨床診斷為AD的患者100%存在萎縮的腦區與顳葉內側、楔前葉皮質和角回的功能連接。最後,我們使用萎縮網絡映射來特異性地定義針對記憶受損和錯覺的癥狀網絡,結果發現與來自於局灶性腦損傷患者的癥狀網絡相匹配。我們的研究支持萎縮網絡映射作為一種將臨床、認知和神經精神癥狀定位到腦網絡的方法,為AD患者的大腦行為關系提供瞭深入的瞭解。2,阿爾茨海默癥的全基因組關聯分析解釋風險基因座期刊:The Lancet Neurology作者:Sybil四個AD GWAS的Manhattan組合圖,顯示瞭具有全基因組意義的基因研究者一直試圖通過更大量的全基因組關聯分析(GWAS)和Meta分析來瞭解阿爾茲海默癥(AD)的遺傳結構。2013年,阿爾茨海默癥國際基因組學項目(IGAP)使用來自74046個個體的數據對現有GWAS進行瞭Meta分析,發現瞭歐洲血統人口中19個AD易感基因座。2018年和2019年發佈瞭三個新的AD GWAS將AD中已知的易感基因座數量大幅增加至40個。第一個是IGAP的更新版GWAS,包括94437個個體,發現瞭24個易感基因座。另外兩項研究利用患有AD的雙親傢族史在英國生物樣本庫中定義瞭代理標記病例和對照,以通過代理標記進行全基因組關聯,並進行Meta分析,分別利用GWAS的AD數據獲得瞭388324和534403個個體的樣本,分別確定瞭27個和29個易感基因座。但是,這三項研究的研究樣本有大量的個體重疊,並不獨立,且每項研究都突出顯示瞭不同的變體和基因,即使在相同的位點也是如此。此外,無論是與AD關聯性最強的變體或最近的基因都不一定具有因果關系。理解AD遺傳結構的終極目標是描述AD發病機理下新的生物學通路,並確定新的藥物靶標。GWAS已經成功鑒定瞭40個易感基因座,但不等於發現40個AD致病基因。為瞭鑒定AD致病基因,還需要通過功能基因組學研究將這些基因座定位到變體和基因上。此類研究正在進行中,並已驗證瞭AD基因座的多個基因,但需要更大的樣本量和細胞種類特異性數據來描繪所有的GWAS基因座。3,依賴於細胞周期蛋白激酶5(CDK5)的BAG3降解調控突觸蛋白的變化期刊:Biological Psychiatry作者:Ecnuzs多物種BAG3蛋白序列比本研究證實BAG3位於前額葉皮層和海馬成熟神經元的神經元突和突觸體。對BAG3調控網絡的分析表明,BAG3是CDK5的一個新靶點,S297位點上CDK5介導的磷酸化促進瞭BAG3的降解。CDK5的異常激活或是直接敲除會導致BAG3減少,從而使HSP70 (Hsp1a1)介導的突觸蛋白和神經遞質受體的降解,損害神經元的突觸可塑性和長時程增強(LTP)。在行為學層面,前額和海馬的神經元BAG3的減少會損害記憶、認知相關功能。以阿爾茨海默病(AD)為疾病模型,在AD患者和小鼠死後的腦組織標本中觀察到BAG3的減少,進一步研究證實瞭BAG3是該疾病突觸功能的關鍵調節性因子。BAG3的異位重表達改善瞭突觸蛋白豐度、神經元電生理特性和認知記憶相關功能的缺陷。這項研究發現CDK5/BAG3/HSP70是一條新的信號通路,CDK5通過這條通路在病理性衰老的大腦中既可以維持突觸的正常功能也可以使其功能衰退。4,APOEε4增強瞭β淀粉樣蛋白與tau病理之間的關系期刊:Molecular Psychiatry作者:РозаAPOEε4 在 AD中發揮雙重作用APOEε4是散發性阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease, AD)已確認的遺傳風險因素,與大腦中β淀粉樣蛋白相關。然而,APOEε4與tau病理(AD的另一種主要蛋白病)之間的關系一直存在爭議。本文主要研究確定APOEε4與tau病理之間的關系是否由與β淀粉樣蛋白的局部相互作用決定。本文檢查瞭三個獨立的樣本,分別為認知能力未受損、輕度認知障礙和AD的受試者:(1)211名參與者接受瞭[18F]MK6240的tau-PET和[18F]AZD4694的淀粉樣蛋白PET;(2)264名接受瞭[18F]氟尿嘧啶的tau-PET和[18F]Florbetapir的淀粉樣蛋白PET;(3)487個人進行腰椎穿刺和[18F]Florbetapir的淀粉樣蛋白PET。利用新型分析框架,經體素智能回歸模型評估APOEε4和β淀粉樣蛋白對tau負荷的相互作用,而與年齡和臨床診斷無關。結果表明APOEε4和β淀粉樣蛋白之間的相互作用不是它們獨立作用的總和,而與AD易患區域的tau負荷增加有關。一個APOEε4等位基因與β淀粉樣蛋白之間的相互作用與tau負載增加有關,而β淀粉樣蛋白與兩個APOEε4等位基因之間的相互作用與tau聚集的更廣泛模式有關。綜上,由APOEε4基因型導致的發展癡呆癥的高風險涉及與淀粉樣蛋白β和tau聚集相關的機制。這些結果可能對未來針對淀粉樣蛋白或tau病理學的疾病緩解性治療試驗有指導意義。5,AD相關基因顯示加速進化期刊:Molecular Psychiatry作者:Роза阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease, AD)是一種原因不明的神經退行性疾病,具有復雜的遺傳和環境特征。盡管AD在人類老年人中極為流行,但它幾乎不在非靈長類哺乳動物中發生,甚至非人類靈長類僅發展為該疾病的不完全形式。AD這種對人的特異性顯然暗示瞭系統發育因素。盡管如此,AD病理機制的進化維度仍然難以證明,到目前為止尚未確定。為瞭分析AD相關基因的進化年齡和動力學,文章建立瞭AD相關的全基因組RNA譜,包括蛋白質編碼和非蛋白質轉錄本。然後對跨剪接位點的保守性進行瞭系統分析,以此作為基於AD相關基因同源物的脊椎動物多重比對的基因結構量度。幾乎所有與AD相關的基因在進化上都是古老的,且在進化上其起源並不晚於非AD相關的基因。然而,基因結構在其表達中表現出AD相關的變化,其進化速度要比整個基因組更快。雖然蛋白質編碼基因位點在基因結構中顯示出較小的變化,但非編碼基因位點顯示出甚至更大的變化。AD相關基因的加速進化表明這些基因具有更快的功能適應性。特別是與AD相關的非編碼基因在AD中起著重要的作用,但在很大程度上尚未得到探索。這種系統發育特征表明,人腦最近的適應性進化與神經變性的基本原理有因果關系。它強調瞭我們疾病概念范式變化的必要性,並重新考慮瞭當前動物模型的適當性,以開發可以轉化為人類疾病的緩解策略。校審:Freya(brainnews編輯部)前文閱讀1,瘙癢的神經機制是什麼?機械性疼痛的機制是什麼?|導讀025期2,重新認識大腦“中間神經元”|腦科學頂刊導讀024期

 >  本文声明:

本文内容不代表成人av美女_日本AV大片在线观看_大炮影视--蜜桃圈APP视频立场,本站仅作整理、存档及学习之用,文章版权归属于原作者所有。

部分原创内容欢迎收藏、学习、交流、转载,但请保留文章出处及链接。

文章名称:人腦進化或與AD原理有因果關系?|腦科學頂刊導讀026期

文章地址:http://www.burmod.com/article/46.html
有关热门【人腦進化或與AD原理有因果關系?|腦科學頂刊導讀026期】的标签